Resultados científicos

Patentes

Anticuerpo anti-Factor B, composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades del complemento y sus aplicaciones.

Inventores: Santiago Rodríguez de Córdoba y Mercedes Domínguez Rodríguez

 

Publicaciones
2013
  • Bresin, E., Rurali, E., Caprioli, J., Sanchez-Corral, P., Fremeaux-Bacchi,V., Rodríguez de Córdoba, S., Pinto, S., Goodship, TH., Alberti, M., Ribes, D., Valoti, E., Remuzzi, G., Noris, M.; on behalf of the European Working Party on Complement Genetics in Renal Diseases. (2013). Combined complement gene mutations in atypical hemolytic uremic syndrome influence clinical phenotype. J Am Soc Nephrol 24, 475-486.
  • Campistol, J.M., Arias, M., Ariceta, G., Blasco, M., Espinosa, M., Grinyó, J.M., Praga, M., Torra, R., Vilalta, R. and Rodríguez de Córdoba, S. (2013). Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento. Documento de consenso. Nefrología 33, 27-45.
  • Fernandez, F.J., and Vega, M.C. (2013). Technologies to keep an eye on: alternative hosts for protein production in structural biology. Current opinion in structural biology.
  • Gómez-Traseira, C., López-Lera, A., Drouet, C., López-Trascasa, M., Pérez-Fernández, E., Favier, B., Prior, N., and Caballero, T. (2013) Hereditary Angioedema Caused By the p.Thr309Lys Mutation In the F12 Gene: A Multifactorial Disease. Accepted in Journal of Allergy and Clinical Immunology, 23 april 2013.
  • Hebecker, M., Alba-Domínguez, M., Roumenina, L.T., Reuter, S., Hyvärinen, S.,  Dragon-Durey, M.A., Sakari Jokiranta, T., Sánchez-Corral, P.,  and Józsi, M. (2013) An engineered construct combining complement regulatory and surface recognition domains represents a minimal-size functional factor H1. Accepted in Journal of Immunology, 11 May 2013
  • Lopez-Lera, A., Sanchez Cabo, F., Garrido, S., Dopazo, A., and Lopez-Trascasa, M. (2013). Disease-modifying factors in hereditary angioedema: an RNA expression-based screening. Orphanet J Rare Dis 8, 77.
  • Olivar, R., Luque, A., Naranjo-Gomez, M., Quer, J., Garcia de Frutos, P., Borras, F.E., Rodriguez de Cordoba, S., Blom, A.M., and Aran, J.M. (2013). The alpha7beta0 isoform of the complement regulator C4b-binding protein induces a semimature, anti-inflammatory state in dendritic cells. Journal of immunology 190, 2857-2872.
  • Rabasco, C., Huerta, A., Caro, J., Gutierrez, E., and Praga, M. (2013). C3 Glomerulopathies. A new perspective on glomerular diseases. Nefrología 33(2), 164-170.
  • Tortajada, A., Yébenes, H., Abarrategui-Garrido, C., Anter, J., García-Fernández, J.M., Martínez-Barricarte, R., Alba-Domínguez, M., Malik, T.H., Bedoya, R., Cabrera Pérez, R., López Trascasa, M., Pickering, M.C., Harris, C.L., Sánchez-Corral, P., Llorca, O. and Rodríguez de Córdoba, S. (2013).Novel CFHR1 genomic mutation and FHRs structural organization advance understanding of pathogenic mechanism in C3-Glomerulopathies. J Clin Invest. (in press)

2012
  • Aguilera, L., Ferreira, E., Gimenez, R., Fernandez, F.J., Taules, M., Aguilar, J., Vega, M.C., Badia, J., and Baldoma, L. (2012). Secretion of the housekeeping protein glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase by the LEE-encoded type III secretion system in enteropathogenic Escherichia coli. The international journal of biochemistry & cell biology 44, 955-962.
  • Alba-Domínguez, M., López-Lera, A., Garrido, S., Nozal, P., González-Granado, I., Melero, J., Soler-Palacín, P., Cámara, C., López-Trascasa, M., and d’Hebron, U.V. (2012). Complement factor I deficiency: a not so rare immune defect. characterization of new mutations and the first large gene deletion. Orphanet journal of rare diseases 7, 42.
  • Alcorlo Pagés, M., Martínez-Barricarte, R., Fernandez, F.J., Rodriguez Gallego, C., Raund, A., Vega, M.C., Harris, C.L., Rodriguez de Cordoba, S., and Llorca, O. (2012). Structure of human complement iC3b revealed by 3D-electron microscopy and small-angle X-ray scattering. ERSF, 97-98.
  • Ariceta, G., Arrizabalaga, B., Aguirre, M., Morteruel, E., and Lopez-Trascasa, M. (2012). Eculizumab in the treatment of atypical hemolytic uremic syndrome in infants. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 59, 707-710.
  • de Cordoba, S.R., Tortajada, A., Harris, C.L., and Morgan, B.P. (2012). Complement dysregulation and disease: from genes and proteins to diagnostics and drugs. Immunobiology 217, 1034-1046.
  • de la Cruz, R.M., Lopez-Lera, A., and Lopez-Trascasa, M. (2012). Analysis of SERPING1 expression on hereditary angioedema patients: quantitative analysis of full-length and exon 3 splicing variants. Immunology letters 141, 158-164.
  • Hadders, M.A., Bubeck, D., Roversi, P., Hakobyan, S., Forneris, F., Morgan, B.P., Pangburn, M.K., Llorca, O., Lea, S.M., and Gros, P. (2012). Assembly and regulation of the membrane attack complex based on structures of C5b6 and sC5b9. Cell reports.
  • Harris, C.L., Heurich, M., Cordoba, S.R.d., and Morgan, B.P. (2012). The complotype: dictating risk for inflammation and infection. Trends in Immunology.
  • Johnston, D.T. and López-Trascasa, M. (2012). Angioedema hereditario: un trastorno poco frecuente pero potencialmente mortal. Med Gen y Fam (digital) 1(7):321-332.
  • Kopp, A., Strobel, S., Tortajada, A., Rodriguez de Cordoba, S., Sanchez-Corral, P., Prohaszka, Z., Lopez-Trascasa, M., and Jozsi, M. (2012). Atypical hemolytic uremic syndrome-associated variants and autoantibodies impair binding of factor h and factor h-related protein 1 to pentraxin 3. Journal of immunology 189, 1858-1867.
  • Leban, N., Abarrategui‐Garrido, C., Fariza‐Requejo, E., Amiñoso‐Carbonero, C., Pinto, S., Chibani, J., Khelil, A., and Sánchez‐Corral, P. (2012). Factor H and CFHR1 polymorphisms associated with atypical Haemolytic Uraemic Syndrome (aHUS) are differently expressed in Tunisian and in Caucasian populations. International Journal of Immunogenetics.
  • Marcos, C., Lopez Lera, A., Varela, S., Linares, T., Alvarez-Eire, M.G., and Lopez-Trascasa, M. (2012). Clinical, biochemical, and genetic characterization of type III hereditary angioedema in 13 Northwest Spanish families. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology 109, 195-200 e192.
  • Martinez-Barricarte, R., Recalde, S., Fernandez-Robredo, P., Millan, I., Olavarrieta, L., Vinuela, A., Perez-Perez, J., Garcia-Layana, A., Rodriguez de Cordoba, S., and Spanish Multicenter Group on, A.M.D. (2012). Relevance of complement factor H-related 1 (CFHR1) genotypes in age-related macular degeneration. Investigative ophthalmology & visual science 53, 1087-1094.
  • Nozal, P., Strobel, S., Ibernon, M., López, D., Sánchez-Corral, P., de Córdoba, S.R., Józsi, M., and López-Trascasa, M. (2012). Anti-factor H antibody affecting factor H cofactor activity in a patient with dense deposit disease. Clinical Kidney Journal 5.
  • Paixão-Cavalcante, D., López-Trascasa, M., Skattum, L., Giclas, P.C., Goodship, T.H., de Córdoba, S.R., Truedsson, L., Morgan, B.P., and Harris, C.L. (2012). Sensitive and specific assays for C3 nephritic factors clarify mechanisms underlying complement dysregulation. Kidney International.
  • Zhou, H.-f., Yan, H., Stover, C.M., Fernandez, T.M., de Cordoba, S.R., Song, W.-C., Wu, X., Thompson, R.W., Schwaeble, W.J., and Atkinson, J.P. (2012). Antibody directs properdin-dependent activation of the complement alternative pathway in a mouse model of abdominal aortic aneurysm. Proceedings of the National Academy of Sciences 109, E415-E422.
Tesis

Título: Análisis estructural y funcional de proteínas del complemento asociadas con patología.

Autor: Agustín Tortajada Alonso

Director: Santiago Rodríguez de Córdoba. CIB-CSIC

Enlace: http://tdx.cesca.cat/handle/10803/87178

Resumen:

El sistema del complemento es una parte esencial del sistema inmune innato, actuando como una primera línea de defensa frente a infecciones. Además es un modulador importante de la respuesta inmune adaptativa, y participa en la eliminación de residuos como inmunocomplejos y restos apoptóticos. El sistema del complemento está formado por un conjunto de proteínas plasmáticas, organizadas en cascadas que se activan frente a señales específicas presentes en los patógenos y las superficies extrañas. El evento principal en la activación del complemento es la hidrólisis del componente C3 a C3b, a través de unos complejos enzimáticos denominados convertasas de C3. Para evitar la activación inespecífica y la autolesión en el tejido propio, tanto la formación de las convertasas como la presencia de C3b, están estrictamente controladas por un conjunto de proteínas reguladoras. De esta manera, el correcto funcionamiento del sistema del complemento depende del equilibrio entre la actividad de los componentes que activan las cascadas y la de los reguladores que actúan sobre estos.

Diversos factores ambientales, mutaciones, polimorfismos y autoanticuerpos que afectan a la función o a los niveles en plasma de estas proteínas del complemento, pueden alterar el equilibrio entre la activación y la regulación del complemento. Así, muchos de estos factores están asociados con situaciones patológicas. El síndrome hemolítico urémico atípico (aHUS), la enfermedad por depósitos densos (DDD) y la degeneración macular asociada a la edad (AMD) son tres de estas enfermedades, donde la desregulación de la vía alternativa (AP) del complemento, es una característica patológica común. Estudios previos han demostrado que las mutaciones encontradas en reguladores de la AP, como en factor H (fH), MCP y factor I, implican una pérdida de función, mientras que las mutaciones encontradas en componentes activadores, como en factor B (fB) y C3, provocan ganancia de función. De esta manera se produce una activación descontrolada o desregulación que conduce al desarrollo de la patología. Sin embargo, las consecuencias funcionales de las mutaciones y/o polimorfismos no siempre se conocen y existen factores de riesgo para estas enfermedades aún por identificar. Los objetivos generales de esta tesis han sido por un lado estudiar desde una aproximación estructural el complejo convertasa de C3, y por otro la identificación de factores de riego y la caracterización funcional de variantes asociadas con patología.

A partir de proteínas purificadas hemos generado y aislado complejos pro-convertasa y convertasa de C3, y elaborado modelos tridimensionales de estos complejos. Los resultados ponen de manifiesto aspectos importantes del mecanismo de ensamblaje de la convertasa de C3, como son el cambio conformacional que sufre fB al unirse a C3b para formar la pro-convertasa; y qué dominios tanto de fB como de C3b están implicados en la interacción y estabilidad del complejo. Asimismo, los modelos propuestos aportan información sobre los mecanismos de regulación, proporcionando además un marco estructural para el estudio de residuos relevantes y con implicación en patologías asociadas a la desregulación de la AP del complemento.

Otro de los objetivos ha sido el diseño de anticuerpos que reconocen de manera específica las dos variantes de un polimorfismo frecuente de fH (Tyr402His), que está fuertemente asociado con patología. Estos anticuerpos nos han permitido determinar el genotipo del polimorfismo e identificar portadores de riesgo para la AMD. También, hemos llevado a cabo cuantificaciones alelo-específicas de fH en distintas poblaciones, lo que nos ha llevado a identificar alelos de baja expresión entre los pacientes con aHUS, donde van a actuar como factores de riesgo que pueden ser determinantes en el desarrollo de la enfermedad. Los anticuerpos también han resultado ser una herramienta muy útil en la purificación de mutantes de fH para realizar estudios funcionales.

Por último, hemos caracterizado funcionalmente algunas de las variantes asociadas con AMD, aHUS y DDD. Por un lado, los polimorfismos comunes de fB, Arg32Trp/Gln, y de fH, Val62Ile, cuya situación influye directamente en la formación y regulación de la convertasa de C3; y por otro las variantes raras de fH, Ser890Ile / Val1007Leu, asociadas en repetidas ocasiones con aHUS, DDD y AMD. Hemos diseñado una serie de ensayos funcionales, cuyos resultados ponen de manifiesto las bases moleculares de la asociación de estas variantes con patología y aportan información que ayuda a comprender los mecanismos por los cuales el complemento está implicado, en mayor o menor medida, en la patogénesis de estas enfermedades.